乳腺癌免疫治疗初探

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，据最新报告，乳腺癌发病率及死亡率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。近年来，手术、放化疗、内分泌治疗等一系列综合治疗，使得早期乳腺癌病人的5年生存率提高到80％～90％。但是有数据表明，早期乳腺癌仍有30％～40％的病人，会在术后长达15～20年的时间内出现复发或转移，走向晚期乳腺癌不可治愈的命运，严重影响着病人的身心健康。

2018年的诺贝尔生理学和医学奖分别授予了美国的詹姆斯·艾利森与日本的本庶佑，用以表彰他们“发现负性免疫调节在癌症治疗方面的贡献”。免疫治疗作为一种全新的肿瘤治疗模式，其主要机制为改变失效的肿瘤免疫微环境，使免疫系统在肿瘤微环境中可以重新发挥抗癌作用，达到消灭肿瘤细胞的目的。其实，正常机体的免疫系统也能够识别、杀伤并及时清除体内异常增生的细胞。所以肿瘤细胞作为异常细胞，在正常情况下是可以被机体免疫系统识别并清除的，然而少数肿瘤细胞能够影响及改变其免疫微环境，从而产生免疫逃逸，导致肿瘤发生和发展。

免疫治疗在乳腺癌治疗方面的研究越来越广泛，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种T细胞表面的蛋白质受体，负性调节机体对肿瘤细胞的免疫应答，首个抗CTLA-4抗体IpilimHmab（伊匹木单抗）目前正在进行乳腺癌的临床研究。PD-1是一种免疫检查点，它在调节免疫系统中起着重要作用，在淋巴结中促进抗原特异性T细胞程序性细胞死亡，同时减少具有抗炎作用的调节T细胞的凋亡。PD-1抗体(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)及PD-L1抗体(阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗)已经被批准上市。PD-1及PD-L1抗体应用于晚期乳腺癌的治疗已进入Ⅲ期临床研究，结果值得期待。

目前已经相对成熟的免疫治疗主要为基于肿瘤相关抗原的免疫治疗，HER2在大约20％的乳腺癌病人中表达增高。HER2基因的过表达不仅与肿瘤的发生发展相关，还是一个重要的临床治疗监测及预后指标，同时还是HER2阳性乳腺癌的一个重要治疗靶点。HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗）是第一个重组人类的IgG单克隆抗体，它可以通过NK细胞的抗体依赖细胞毒性作用来识别和杀死肿瘤细胞，还能结合并阻断HER2途径，导致对肿瘤细胞MAPK和P13K／AKT途径的抑制，达到抑制肿瘤的生长和增殖。临床使用中常在化疗中加入曲妥珠单抗，能显著改善病人预后，目前已成为HER2+乳腺癌病人的治疗标准。帕妥珠单抗是另一种HER2单克隆抗体，通过结合HER2，阻滞了HER2与其他HER受体的二聚化，从而延缓肿瘤生长。据相关研究，在转移性乳腺癌病人的临床试验中，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和多西他赛的治疗组，对比安慰剂加曲妥珠单抗和多西他赛的治疗组，病人的中位生存期延长38％左右。

目前，CTLA-4抗体、PD-1/L1抗体、免疫共刺激分子、肿瘤疫苗、分子靶向、化疗、内分泌治疗、放疗等多种方式联合治疗乳腺癌的研究正在进行中。免疫治疗作为近来研究的热点及积极治疗乳腺癌的尝试取得了很大进展，目前多种免疫治疗方式联合化疗等其他治疗方式的临床实验已广泛开展，是治愈乳腺肿瘤的新希望。